Alice Park, Time
Dr. Shinya Yamanaka si už nemůže v klidu ani vychutnat sklenici piva. Po dlouhém dni na nedávné konferenci v Montrealu si tento vědec našel místečko v tichém hotelovém baru a doufal, že si užije pár chvil o samotě. „Ale bohužel, nebo možná naštěstí, do baru vešla skupina japonských podnikatelů,“ říká. A ačkoli vědci zpravidla nepatří k osobám, které lidé poznávají na veřejnosti, Yamanaka je v Japonsku celebritou.
Jemu to nevadí. Ví, že sláva je jen malá cena za ten mimořádný vliv, který má na působivě širokou škálu vědeckých oborů, mezi něž se řadí vývojová biologie, regenerativní medicína, léčba chronických onemocnění a stále více i longevity, výzkum dlouhověkosti. V roce 2006 publikoval průlomovou práci, která navždy změnila naše chápání toho, jak se lidské tělo vyvíjí a stárne, a naše možnosti ohledně zvrácení těchto procesů. V roce 2012 obdržel Yamanaka Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu, čímž se stal hrdinou ve své zemi a inspirací pro generace vědců po celém světě.
To, čeho Yamanaka dosáhl, bylo dlouho považováno za nemožné: poslat lidské buňky takříkajíc zpátky v čase. Některá zvířata si dokážou regenerovat buňky, tkáně i celé končetiny, ale do Yamanakova objevu to vypadalo, že vývojová trajektorie lidských buněk míří jedním jediným nevratným směrem. Yamanaka tuto teorii vyvrátil a nejprve na zvířatech a poté i na lidech dokázal, že jakákoli dospělá buňka se může proměnit v buňku podobnou těm, které se vyskytují v embryích, a je tak schopná vyvinout se v jakýkoli z různých typů buněk v těle. Tento objev podnítil nové způsoby léčby nemocí prostřednictvím nahrazení selhávajících buněk. Letos se pro některé pacienty staly dostupnými první léčebné postupy založené na jeho objevu z doby před 20 lety.
„Nemůžu uvěřit, že už je to 20 let,“ řekl Yamanaka v nedávném rozhovoru v Centru pro výzkum a aplikace iPS buněk (CiRA) na Kjótské univerzitě, na jehož založení se podílel a které 12 let vedl. (Nadále tam působí jako profesor a emeritní ředitel.) „A řekl bych, že zatím to jde dobře. Technologie se rozrostla, takže nyní už vidíme první lékařské aplikace, byť zatím v malém měřítku.“
Jak Yamanakův objev do budoucna změní medicínu a péči o lidské zdraví? Prozatím jsme teprve na začátku. Pokud lze nahradit nemocné nebo poškozené buňky, proč by nebylo možné přeprogramovat stárnoucí buňky tak, aby se opět staly mladými a vitálními? Toto je nyní jedna z nejaktivněji zkoumaných oblastí v oboru longevity. Vědci zjišťují, že možná ani nebude nutné starší buňky přeprogramovat úplně zpět do embryonálního stavu, do stavu „čistého listu“; i jejich částečné přeprogramování by mohlo buňky omladit natolik, aby se zpomalily některé procesy stárnutí. Máme naději, že jednoho dne půjde „léčit“ samotné stárnutí – pomocí nových sad buněk a tkání, které budou fungovat jako o desítky let mladší verze sebe samých.
Yamanaka vzpomíná na počátky svého výzkumu, do něhož se pustil v době, kdy dostal možnost vést svoji vlastní laboratoř ve vědeckotechnologickém ústavu prefektury Nara:
„Chtěl jsem zkusit něco opravdu velkého, velmi riskantního, co ale bude mít obrovský dopad na medicínu,“ říká. „Tak jsem tedy zahájil tento projekt“ – tak popisuje práci, za niž později získal Nobelovu cenu.
V té době se ostatní vědci zabývající se kmenovými buňkami soustředili na to, jak přimět embryonální kmenové buňky, aby se proměnily přesně v takové zralé buňky, jaké bude tělo potřebovat k léčbě nemocí – například v buňky ostrůvků slinivky břišní, které produkují inzulin. „Myslel jsem si, že pokud zvolím podobný přístup, nebudu dostatečně konkurenceschopný,“ říká. Vydal se tedy jinou cestou. Místo toho, aby vycházel z embryonálních buněk, začal se zralými, specializovanými buňkami a pokusil se je vrátit do stavu podobného embryonálnímu.
Neexistovala žádná záruka, že to je u lidských buněk vůbec možné, ale Yamanaka vsadil svou kariéru na dvě studie, které ho přesvědčily, že určité možnosti existují. Tu první provedl britský biolog John Gurdon, s nímž se Yamanaka později rozdělil o Nobelovu cenu, v 60. letech; prokázal, že buňka z již vyvinutého pulce stále obsahuje genetické instrukce potřebné k tomu, aby se pulec vůbec začal vyvíjet. Poté, v roce 1996, skotský embryolog Ian Wilmut odebral zralou buňku z dospělé ovce a vytvořil její přesný klon. „Díky těmto dvěma studiím jsem si myslel, že alespoň teoreticky bychom mohli somatické [dospělé] buňky vrátit zpět do embryonálního stavu,“ říká Yamanaka. „Takže jsem nebyl jen nějaký bláznivý vědec.“
Nejprve se pokusil zjistit, které geny jsou zodpovědné za řízení vývoje embryonálních buněk. Poté využil geneticky upravené viry, které dokázaly infikovat buňky (ale již nezpůsobovaly onemocnění), k zavedení těchto genů do dospělých buněk; ty pak buňkám nařídily, aby vytvářely proteiny, díky nimž se zralé buňky chovají jako embryonální. Yamanaka a jeho tým zúžili výběr z 24 možných genů na čtyři.
I samotný Yamanaka byl překvapen, že tento proces funguje. Když mu jeho kolega poprvé ukázal starší myší buňky, z nichž se podle všeho staly mladší verze jich samých, odmítl tomu uvěřit. „Myslel jsem si, že je to omyl,“ říká. „Požádal jsem kolegu, aby experiment opakoval znovu a znovu a znovu, ale vždycky to fungovalo,“ a to i s různými typy zralých myších a lidských buněk. „Postupně jsme tedy v tyto výsledky získali důvěru.“
Tyto buňky nazval indukovanými pluripotentními kmenovými buňkami (zkráceně iPS buňky) a vědci se s vervou pustili do výzkumu, jehož cílem je využít potenciál těchto „Yamanakových faktorů“ k vytvoření náhrad za nemocné buňky poškozené v důsledku takových onemocnění, jako je cukrovka a Parkinsonova choroba. „IPS buňky jsou neocenitelné v nejrůznějších oblastech, od studia nemocí po výzkum růstu a vývoje,“ říká Dieter Egli, docent vývojové buněčné biologie na Kolumbijské univerzitě a přední odborník na kmenové buňky. „Tento zásadní poznatek o možnosti zvrátit čas a buněčnou specializaci je bezpochyby zázrak.“
Ve snaze zpeněžit tento objev začala japonská vláda značně investovat do institutu CiRA, kde Yamanaku týmy vědců dodneška oslovují „Yamanaka-sensei“. Problém je v tom, že jeden z klíčových genů zapojených do tohoto procesu může vést ke vzniku nádorů. Yamanaka nicméně našel způsob, jak tento gen při přeprogramování buněk obejít, a od té doby vyvinul metody výroby vysoce kvalitních iPS buněk pro použití ve studiích na lidech. Zahájil také důležité diskuse s vládou o etickém využití těchto buněk.
„Když se nám podařilo vytvořit lidské iPS buňky, měl jsem z toho radost jen týden,“ říká Yamanaka. Tento postup obešel etické problémy spojené s nutností používat embrya jako zdroje kmenových buněk. „Pak jsem si ale uvědomil: ‚Páni, možná jsem překonal jednu etickou překážku, ale teď jsem vytvořil další, ještě větší.‘“
Vzhledem k tomu, že tímto postupem lze jakoukoli dospělou buňku přeměnit na kterýkoli jiný typ buňky v lidském těle, včetně vajíček a spermií, si Yamanaka rychle uvědomil riziko zneužití. Vajíčka, spermie a embrya, která by teoreticky mohla být vygenerována z iPS buněk, by způsobila trvalé změny nejen jednotlivců, ale i budoucích generací, čímž by navždy pozměnila lidský genofond. Požádal japonskou vládu o pomoc při vypracování pokynů, jež by určovaly, kdy a jak by bylo eticky ospravedlnitelné používat iPS buňky k vytváření takových zárodečných buněk, a přizval do týmu v CiRA odborníky na etiku. „Je to stále aktuální, velmi, velmi důležitá otázka,“ říká. „Tempo vědeckého pokroku se stále zrychluje, takže tyto diskuse nemůžeme jen tak odkládat. Musíme o těch věcech mluvit a začít se rozhodovat už teď.“
Ačkoli vajíčka a spermie odvozené z iPS buněk dosud nebyly schváleny pro studie na lidech, jiné iPS buňky se již u lidí používají. Letos v březnu vydala japonská vláda první podmíněná povolení pro dva typy léčby založené na použití iPS buněk: jedna je zaměřena na Parkinsonovu chorobu a druhá na srdeční selhání. Budou-li probíhající klinické studie těchto léčebných postupů i nadále úspěšné, mohly by vydláždit cestu vedoucí k pochopení toho, jak lze omladit nefunkční nebo poškozené buňky a případně přeprogramovat staré buňky tak, aby znovu fungovaly „jako zamlada“. „Naší hlavní prioritou je prodloužit zdravou dlouhověkost, nikoli pouze pomoci lidem dožít se co nejvyššího věku,“ říká Yamanaka. „Jde o to, aby lidé mohli prožít svá osmdesátá a devadesátá léta bez nutnosti pomoci od ostatních.“
Jedna z prvních snah o ověření toho, zda omlazení pomocí iPS buněk funguje dle očekávání, byla zahájena v květnu v USA, kdy první pacient obdržel iPS buňky za účelem přeprogramování stárnoucích očních buněk, kvůli nimž trpěl glaukomem a optickou neuropatií. Tyto buňky sítnice se v těle nedokážou regenerovat, a pokud tedy v průběhu času začnou degenerovat, může člověk přijít o zrak. Naděje spočívá v tom, že díky injekčnímu podání terapie využívající tři z „Yamanakových faktorů“ se tyto starší buňky sítnice omladí, začnou zas fungovat normálně, a hrozba slepoty bude odvrácena.
Ačkoli se jedná o důležité kroky ke zlepšení lidského zdraví, otevírá se tím zároveň cesta k prodloužení lidského života. Reprogramování se stává základem řady strategií zaměřených na longevity. Jedním z nich je strategie týmu z Tokijské univerzity, který využívá iPS buňky k výrobě exozomů – miniaturních váčků obsahujících různé složky, které buňky potřebují k přežití a růstu – a jejich injekčnímu podávání myším a lidem. Výzkum je sice teprve v počátcích, ale zdá se, že tato terapie zmírňuje zánět, který je jedním z faktorů urychlujících stárnutí buněk.
Yamanaka je ohledně rostoucího zájmu o iPS buňky v oblasti dlouhověkosti optimistický, ale s rezervou. „Myslím si, že potenciál je velmi vysoký, ale aplikace částečného přeprogramování může být o něco náročnější,“ říká. Jelikož se jedná o relativně novou technologii, zatím není jasné, zda jsou přeprogramované buňky z hlediska funkce a bezpečnosti zcela rovnocenné normálně vyvinutým dospělým buňkám, a proto Yamanaka tento proces nadále důkladně zkoumá. Svůj čas dělí mezi CiRA a svou laboratoř v Gladstone Institutes v San Franciscu, kde – opět za použití nekonvenčního přístupu – v rámci svého nejnovějšího výzkumu zkoumá, kdy reprogramování nemusí fungovat a jak se některé buňky chrání před návratem do mladšího stavu. Pokud se mu podaří pochopit limity metody, kterou objevil, vyřeší se tím možná další záhady lidského stárnutí.
Ačkoli Yamanaka uvádí, že oblast iPS buněk za posledních 20 let zaznamenala pozoruhodný pokrok, tak pokud jde o konečný potenciál této technologie, jsme podle jeho názoru teprve v polovině cesty. Japonský vědec přirovnává vývoj k maratonům, které začal běhat ve svých čtyřiceti letech. „Jsme rádi, že jsme se dostali do bodu značícího polovinu celé dráhy, ale ještě musíme uběhnout tu druhou. A každý maratonec ví, že ta zbývající polovina je těžší.“
Yamanaka doufá, že za dalších 20 let bude schváleno více terapií založených na iPS buňkách pro humánní medicínu. Stejně jako málokdo mohl předvídat, že bude možné přeprogramovat zralé buňky zpět do mladšího stavu, doufá i on, že do té doby možná dojde k novým objevům, které si dnes ani nedokážeme představit. „Doufám, že za 20 let budeme mít k dispozici jiné technologie, díky nimž už nebudeme iPS buňky potřebovat,“ říká. „Doufám, že mladší generace přijde s něčím ještě lepším.“
